Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford ha realizado una serie de experimentos que han demostrado que la supresión de una determinada proteína, ataxina 2, en un modelo de ratón de ELA, podría ampliar notablemente la vida del animal. En el experimento, los ratones tratados vivieron más de 400 días, mientras que los no tratados a lo máximo que llegaron fueron a 29 días.

Encontrar un enfoque diferente
Un indicador de la ELA, así como otras enfermedades neurodegenerativas, son grupos de proteínas en el cerebro. En la ELA, estos agregados se componen de una proteína llamada TDP-43. Eliminar TDP-43, y por lo tanto los agregados TDP-43, podría parecer una buena manera de prevenir o curar la ELA. Pero las células necesitan TDP-43 para sobrevivir, por lo que la supresión de TDP-43 en sí no es una buena idea.

Era necesario un enfoque diferente. Los investigadores sabían que una segunda proteína, la ataxina 2, ayudaba a las células a sobrevivir cuando el TDP-43 formaba grumos tóxicos. A diferencia de TDP-43, ataxina 2 no es esencial para la supervivencia de una célula, por lo que es un objetivo terapéutico razonable, dice el investigador Gitler.

En un estudio anterior, el equipo dirigido por Stanford había demostrado que cuando la ataxina 2 es suprimida o bloqueada en cultivos de levaduras y moscas de la fruta que llevan el gen TDP-43 humano, las células son más resistentes a los efectos tóxicos potenciales del TDP-43 proteína.

En otro estudio, Gitler y sus colegas habían demostrado que las versiones del gen de la ataxina 2 humana que daba como resultado una proteína más estable de la ataxina 2 (y por lo tanto más de la proteína) aumentaban el riesgo de desarrollar ELA. Los investigadores razonaron que si las mutaciones que aumentaban la cantidad de ataxina 2 aumentaran el riesgo de ELA, quizás bajar la cantidad de ataxina 2 protegería a una persona contra la ELA.

Gitler usó ratones genéticamente modificados cuyas neuronas produjeron proteína TDP-43 humana en altos niveles. Estos ratones exhiben algunas características que se asemejan a la ELA humana, incluyendo una acumulación de grupos de TDP-43 en sus neuronas. Estos ratones también tienen dificultad para caminar y normalmente tienen períodos de vida de no más de 30 días.

“Queríamos saber si podíamos proteger a estos ratones de las consecuencias de TDP-43, reduciendo la cantidad de ataxina 2”, dice Gitler. Ratones genéticamente modificados para tener la mitad de la cantidad normal de ataxina 2, y también dirigido a otros ratones a carecer completamente de la proteína. La investigación encontró que con la mitad de la ataxina 2, los ratones con ELA sobrevivieron mucho más tiempo. “Pero lo que fue realmente asombroso, fue que cuando eliminamos completamente la ataxina 2, hubo realmente una supervivencia sin precedentes, algunos de los ratones vivieron cientos y cientos de días”.

Un preventivo que funcionaba en ratones
El equipo de Gitler probó algo que podría tener un valor terapéutico más directo: tratar a ratones con un tipo de fármaco similar al ADN, diseñado para bloquear la producción de ataxina 2. Estos llamados “oligonucleótidos antisentido” son hebras de ADN sintético que se dirigen a un gen y bloquean la expresión de la proteína que codifica. La administración de los oligonucleótidos antisentido al sistema nervioso de algunos de los ratones ELA les permitió mantener su salud mucho más tiempo que los ratones ELA tratados con un placebo.

Un oligonucleótido antisentido similar fue recientemente aprobado para ensayos de seguridad en pacientes pediátricos con atrofia muscular espinal y otros oligonucleótidos antisentido han pasado pruebas de seguridad, factores que Gitler dijo que le dan esperanza para una estrategia similar para la ELA.

El estudio demostró que la supresión de la ataxina 2 retardó el inicio y retrasó la progresión de la enfermedad similar a la ELA en ratones que aún no mostraban síntomas. Si los oligonucleótidos u otros tratamientos de bloqueo de proteínas podrían revertir los síntomas en ratones que ya están enfermos es otra cuestión. “Ese es el siguiente conjunto de experimentos en los que estamos trabajando”, dijo. Debido a que el aglomerado de TDP-43 se produce en casi todos los casos de ELA, el objetivo de la ataxina 2 podría ser una estrategia terapéutica ampliamente eficaz, dijo.

Fuente de la información: Centro Médico de la Universidad de Stanford

El artículo ha sido publicado en la revista científica Nature