La complejidad genética de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) trae de cabeza a los investigadores de todo el planeta. Una de las principales piezas de este puzle es el gen C9ORF72, descubierto en 2011. Con mucho esfuerzo y paso a paso se empieza a conocer por qué es tan importante tanto en la ELA como en la demencia frontotemporal (DFT). Un estudio publicado recientemente en Neuron aporta un nuevo impulso al estudio de este gen que se encuentra mutado en aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes con ELA de origen familiar, que en conjunto no superan el 10 por ciento de todos los casos. El restante 90 por ciento son esporádicos.
En palabras de Alberto García, responsable del Laboratorio de Enfermedades Raras y Neuromusculares del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, «de cada cien personas con ELA, 3,5 tienen esta mutación. Son muy pocos, pero la genética es la única base real en la que nos podemos apoyar; no se conocen otras causas de la enfermedad».
El investigador explica que se trata de una mutación «extraña porque no da lugar a cambios en la proteína para la que codifica el gen». Como su nombre indica, se trata del gen 72 en el cromosoma 9, pero «no se conoce la proteína que codifica ni se sabe bien cuál es su función».
La rareza radica en que es una mutación intrónica que, por lo tanto, no se encuentra en la zona codificante del gen. Tal y como expone García, «las mutaciones en los intrones cada vez se están encontrando más, sobre todo en las enfermedades raras y, en principio, no se traducen en una mutación de la proteína, sino que ésta no se forma, es mucho más pequeña o no es funcional».
Secuencias repetidas
En el caso de la ELA, lo que se ha visto es que la mutación de C9ORF72 da lugar a repeticiones de secuencias. Este fenómeno se produce en el genoma de todos los seres vivos, pero hay un número a partir del cual se considera patológico.
«Lo normal son repeticiones de 20-30 veces, pero en caso de enfermedad pueden ascender a 50 o 100 veces y puede ser en cualquier aminoácido», señala García. «Si se producen en una zona no codificante no se sabe lo que pasa, aunque no tendría que ocurrir nada y el gen daría lugar a ARN corriente», añade.
Sin embargo, en el caso del gen C9ORF27 en ELA y demencia frontotemporal sí que ocurre algo. En ambas enfermedades la mutación afecta a seis nucleóticos, 4G y 2C. «En población sana, el número de repeticiones de esa expansión es baja y no llega a 20 repeticiones. Pero si supera ese número algo funciona mal en la célula», subraya el experto en enfermedades raras, quien reitera que «la proteína que se forma no tendría que estar alterada, ya que se forma a partir de una mutación en el intrón».
Se barajan tres posibles mecanismos patogénicos de esta mutación, el último de los cuales ha salido reforzado en el estudio que acaba de aparecer en Neuron.
La primera hipótesis es que, como el ARN está desestructurado, no se produce suficiente cantidad de proteína, lo que da lugar a una mala función. No obstante, apunta García, «se ha visto que la cantidad de proteína es, por regla general, normal». La segunda posibilidad es que, dado que el ARN que se forma a partir de ese gen no puede ser útil, se acumula en el núcleo de las células. La tercera teoría es, en opinión del experto, «la más novedosa e incluso rompedora», ya que ha dado lugar a «una ruptura con los dogmas de la biología molecular».
Los ARN constan de tres letras (nucleótidos) y a partir de ellos se forman los 20 aminoácidos. Estos últimos se leen de tres en tres letras, que son los codones. El número de combinaciones posibles (codones) sería 64, pero las normas establecidas hacen que sólo haya 20 posibilidades porque varios tripletes de nucleótidos dan lugar al mismo aminoácido. La traducción se inicia siempre en un mismo codón de inicio (ATG) para evitar que se lea el ADN de cualquier forma, es decir, para que no haya tres posibilidades distintas de lectura.
«Pues bien, en la expansión de C9ORF72 el marco de lectura no se respeta y se leen todas las marcas abiertas de lectura. Por lo tanto, aparecen proteínas formadas de una manera que rompe todos los dogmas», indica García. Las consecuencias pueden ser diversas. «Se ha visto que lo que causa la neurotoxicidad en la ELA es una repetición de seis nucleótidos que da lugar a dos aminoácidos, es decir, a un dipéptido». Según el citado estudio, los transcritos de esas expansiones pueden dar lugar a cinco proteínas de repetición de dipéptidos, pero los agregados nucleares que inician la muerte celular son prolina y arginina, y no los demás.
Aplicación terapéutica
Alberto García no ha participado en este estudio concreto, dirigido por Davide Trotti, de la Universidad Thomas Jefferson, en Filadelfia, pero sí en otras iniciativas internacionales destinadas a desentrañar el enigma de C9ORF72. El objetivo último es la obtención de un tratamiento que revierta los efectos de la mutación. «Puesto que la expansión no aparece en ninguna otra zona del genoma, se podría combatir con ARN de interferencia», comenta. Es algo que se está empezando a probar en modelos celulares. Aunque ya existen ratones transgénicos con la expansión en ese gen, todavía no están generalizados.
En cualquier caso, hay que tener en cuenta que no se trata del único gen relacionado con la ELA.
En 1993 se encontró el primer gen asociado, SOD1, y desde entonces se han descubierto un total de 25. Jordi Clarimón, investigador principal de la Unidad Genética de Enfermedades Neurodegenerativas del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, de Barcelona, apunta que «en los últimos años se han descubierto tres nuevos genes» y la investigación «va a marchas forzadas por el avance de la tecnología, que nos permite analizar genomas completos con gran rapidez y un coste razonable».
En España, el 27 por ciento de las ELA familiares se deben a la mutación en C9ORF72 y el 18 por ciento a la deSOD1.
Un largo camino hacia una terapia eficaz
El investigador Jordi Clarimón hace hincapié en el interés de conocer la arquitectura genética de la ELA: «Aparte de hacer posible el consejo genético, nos ayuda a comprender los procesos biológicos básicos ímplicados en la patología de la enfermedad». Los conocimientos actuales muestran que se producen problemas en genes relacionados con las siguientes funciones: degradación de proteínas, función de la mitocondria, procesamiento del ARN y citoesqueleto. «Una alteración de estos procesos puede ser clave en la enfermedad y esto repercute a la larga en la terapia».
Los enfoques terapéuticos se centran en tres vertientes. La primera intenta atacar directamente a los genes alterados, inhibiéndolos mediante terapia génica. «Esto se está llevando a cabo en modelos transgénicos de ratón con mutación en SOD1 empleando anticuerpos o ARN antisentido».
Otra idea, que abarcaría a más pacientes, es intentar restablecer los procesos implicados, como el procesamiento del ARN. En este punto, Clarimón aclara que la estrategia no se basará en una única diana: «Las enfermedades neurodegenerativas difícilmente se podrán tratar con un solo fármaco. Será un cóctel». Finalmente, se investiga el uso de células madre.
