El inicio de la ELA puede ser tan sutil que a menudo se pasan por alto los síntomas. Las primeras manifestaciones pueden incluir contracciones, calambres o rigidez de los músculos, debilidad muscular que afecta un brazo o una pierna, el habla deteriorada o nasal; o dificultad para masticar o tragar. Estas quejas generalizadas después se convierten en una debilidad más obvia o atrofia, que puede llevar a que el médico sospeche ELA.

Las partes del cuerpo afectadas por los primeros síntomas de ELA dependen de qué músculos del cuerpo se dañan primero. En algunos casos, los síntomas iniciales afectan una de las piernas y los pacientes experimentan dificultad al caminar o correr o se dan cuenta de que tropiezan o tambalean más a menudo. Al principio algunos pacientes ven los efectos de la enfermedad en una mano o brazo cuando se les dificulta hacer tareas sencillas que requieren dexteridad manual como abotonarse una camisa, escribir o girar la llave en una cerradura. Otros pacientes notan problemas al hablar.

No obstante qué parte del cuerpo sea afectada primero, al progresar la enfermedad, la debilidad muscular y la atrofia se extienden a otras partes del cuerpo. Los pacientes tienen cada vez más problemas para moverse, tragar (disfagia) y para hablar o formar palabras (disartria). Los síntomas de que las neuronas motoras superiores están involucradas incluyen músculos tiesos o rígidos (espasticidad), reflejos exagerados (hiperreflexia) incluyendo un reflejo superactivo de arqueada. Un reflejo anormal comúnmente llamado señal o reflejo de Babinski (el dedo gordo del pie se extiende hacia arriba cuando se estimula de cierta manera la planta del pie) también indica daño de las neuronas motoras superiores. Los síntomas de degeneración de las neuronas motoras inferiores incluyen debilidad y atrofia muscular, calambres musculares, y contracciones fugaces de los músculos que pueden ser vistas bajo la piel (fasciculaciones).

Para que los pacientes sean diagnosticados con ELA, deben tener señales y síntomas de daño de las neuronas motoras superiores e inferiores que no puedan ser atribuidos a otras causas. Aunque la secuencia de los síntomas emergentes y la tasa de progresión de la enfermedad varían de persona a persona, eventualmente los pacientes no podrán pararse o caminar, acostarse o levantarse de la cama solos, o usar sus manos y brazos. La dificultad para tragar y masticar lesiona la habilidad del paciente para comer normalmente y aumenta el riesgo de que se atore. Mantener el peso se convertirá en un problema. Debido a que la enfermedad generalmente no afecta su capacidad cognoscitiva, los pacientes se dan cuenta de su pérdida progresiva de funciones, y se pueden angustiar o deprimirse. Los profesionales de la salud deben explicar el curso de la enfermedad y describir los tratamientos disponibles de manera que los pacientes puedan tomar decisiones informadas con anticipación.

En las etapas posteriores de la enfermedad, los pacientes tienen dificultad para respirar porque los músculos del sistema respiratorio se debilitan. Eventualmente los pacientes pierden su capacidad de respirar solos y dependerán de un respirador artificial para sobrevivir. Los pacientes también pueden enfrentar un riesgo mayor de neumonía durante las etapas posteriores de la ELA.