La presentación del ensayo clínico con el fármaco AMXOO35 para la ELA y su actualización de datos, fue expuesta por la Dra. Sabrina Paganoni, del ALS en Massachusetts General Hospital y Harvard Medical School, EE. UU., en el 31º Simposio Internacional de la ELA/MND que se celebró el pasado mes de diciembre.

Desde ELA Andalucía recordamos que, llevamos meses viendo en la prensa este ensayo clínico que según los primeros datos, prolonga significativamente la vida de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) con enfermedad que progresa rápidamente, según un análisis de supervivencia a largo plazo del ensayo CENTAUR.

El ensayo CENTAUR
Dice la Dra. Paganoni, hemos escrito sobre AMX0035 y la prueba CENTAUR en un blog anterior, pero aquí hay un resumen rápido. AMX0035 es una combinación de fenilbutirato de sodio (PB) y taurursodiol (TURSO o TUDCA) que fue diseñado para reducir la muerte neuronal modificando el estrés del retículo endoplásmico (involucrado en la síntesis de proteínas ) y la disfunción mitocondrial. AMX0035 puede tomarse disuelto en agua por vía oral o mediante una sonda de alimentación. Es importante tener en cuenta que AMX0035 es un producto en investigación y su seguridad y eficacia no han sido establecidas por la FDA ni ninguna otra autoridad reguladora.

El ensayo CENTAUR cumplió con su criterio de valoración principal, que fue una desaceleración del deterioro funcional medido con la escala ALSFRS-R . El grupo que recibió AMX0035 disminuyó a una tasa de 1,24 puntos por mes en comparación con una disminución de 1,66 puntos por mes en el grupo de placebo. Esto equivale a una diferencia de 2,32 puntos al final del estudio de seis meses.

La revisión de un análisis de supervivencia general preespecificado mostró que aquellos originalmente asignados al azar al grupo AMX0035 tenían un 44% menos de riesgo de muerte, o 6.5 meses más de supervivencia promedio, que aquellos originalmente asignados al azar al grupo placebo. Vale la pena señalar que el 77% de los participantes estaban tomando riluzol o edaravona o ambos al ingresar al estudio, pero el análisis mostró que el efecto de AMX0035 sobre la supervivencia fue constante independientemente del uso de estos fármacos. Estos resultados se publicaron en 2020.

En términos de seguridad, casi todos los participantes (97% AMX0035, 96% placebo) informaron uno o más eventos adversos durante el ensayo CENTAUR de 24 semanas. Los eventos que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo AMX0035 fueron principalmente eventos adversos gastrointestinales.

A todos los participantes que completaron el ensayo CENTAUR, ya sea en el grupo de tratamiento o en el grupo de placebo, se les dio la opción de participar en una extensión de etiqueta abierta (OLE), en la que se les ofreció AMX0035. El 92% de los participantes elegibles optaron por inscribirse en el OLE, que aún está en curso.

Preguntas clave planteadas
La publicación de los resultados del análisis de supervivencia general planteó algunas preguntas clave a muchas personas en la comunidad de ELA/MND.

  • ¿Los grupos originalmente asignados al azar a AMX0035 y placebo estaban bien emparejados?
  • Los participantes de CENTAUR eran de una población de rápido progreso. ¿Cuál es la supervivencia esperada para este tipo de población y cómo se compara la supervivencia observada?
  • ¿El grupo de placebo original, que recibió AMX0035 en el OLE (con un inicio retrasado de 24 semanas), mostró una supervivencia observada más prolongada de lo previsto?

Para responder a estas preguntas, el equipo se asoció con los líderes de TRICALS, Investigadores de ALS en UMC Utrecht en los Países Bajos, quienes produjeron predicciones de supervivencia para cada participante en CENTAUR utilizando el Modelo de Predicción de Supervivencia ENCALS. Este modelo predice la supervivencia de los pacientes con ELA según las características iniciales de más de 11.000 registros de pacientes recopilados en toda Europa. Cada participante tiene una curva proyectada que predice la probabilidad de supervivencia en varios puntos de tiempo después del diagnóstico, y estas predicciones se utilizaron para comparar la supervivencia real en CENTAUR con la supervivencia prevista.

Es importante tener en cuenta que este modelo se basa en una población europea de personas que viven con ELA y, si bien se espera que el modelo funcione de manera similar en una población de EE. UU., Aún no se ha modelado para aquellos en los EE. UU. que viven con ELA y es considerado un análisis exploratorio.

Entonces, volviendo a las preguntas, estas se responden en relación con el análisis exploratorio de los datos de supervivencia global de CENTAUR.

¿Los grupos originalmente asignados al azar a AMX0035 y placebo estaban bien emparejados?

Un perfil de riesgo de TRICALS, basado en el modelo de predicción de supervivencia de ENCALS, mostró que el AMX0035 original y los grupos de placebo originales estaban bien emparejados al comienzo del ensayo CENTAUR.

Los participantes procedían de una población de rápido progreso. ¿Cuál es la supervivencia esperada para este tipo de población y cómo se compara la supervivencia observada?

Los participantes que recibieron AMX0035 al inicio del estudio vivieron significativamente más de lo previsto por el modelo de predicción de supervivencia ENCALS.

¿El grupo de placebo original, que recibió AMX0035 en el OLE (con un inicio retrasado de 24 semanas), mostró una supervivencia observada más prolongada de lo previsto?

Sí. Los participantes que recibieron placebo al inicio del estudio (la mayoría de los cuales pasaron al OLE y recibieron AMX0035) mostraron una supervivencia más larga que la predicha por el modelo.

Está previsto que los resultados completos de este análisis se publiquen este año.

Avanzando

En análisis preespecificados, la administración de AMX0035 se asocia con un beneficio funcional y de supervivencia estadísticamente significativo en personas con ELA. Un análisis exploratorio utilizando el modelo de predicción de supervivencia ENCALS muestra un beneficio potencial de supervivencia más prolongado para los grupos originalmente asignados al azar a AMX0035 y originalmente asignados al azar a placebo que recibieron AMX0035 en el OLE que el observado en el análisis de supervivencia general preespecificado. Este análisis del modelo de predicción debe considerarse con cautela, ya que el modelo de predicción de supervivencia de ENCALS está diseñado actualmente para una población europea, no estadounidense. Sin embargo, los resultados del ensayo aleatorio parecen prometedores, y el análisis exploratorio respalda aún más estos resultados.

Fuente de la información: MND blog británico

Desde ELA Andalucía estaremos bien atentos a la evolución de este fármaco AMX0035 como posible tratamiento para la ELA.