El tratamiento temprano con la terapia experimental tofersen ralentiza la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada con la mutación del gen SOD1, en comparación con pacientes que comenzaron el tratamiento con un retraso de 6 meses. Esto es así según los hallazgos de un ensayo fase 3 y su estudio de extensión de etiqueta abierta.
Estos beneficios fueron acompañados de reducciones sostenidas en los niveles de SOD1 y de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un marcador del daño de las células nerviosas.
Los resultados actualizados del ensayo de fase 3 VALOR (NCT02623699) y su estudio de extensión abierto (NCT03070119) se publicaron recientemente en The New England Journal of Medicine (NEJM). El estudio, » Prueba de oligonucleótido antisentido Tofersen para SOD1 ALS», está financiado por la biotecnológica Biogen.
¿Para qué está diseñado tofersen?
Los cambios en el gen SOD1 se encuentran en hasta el 20% de las personas con ELA familiar y hasta en el 2% de los pacientes con ELA esporádica. Tofersen es una terapia basada en ARN diseñada para reducir los niveles de proteína SOD1 tóxica producida por el gen mutado.
La Fase 3 inscribió a 108 adultos con SOD1-ALS, incluidos 60 pacientes que se predijo que tendrían una enfermedad de progreso rápido, en 32 centros de 10 países.
Después de un período de evaluación de 4 semanas, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir 100 mg de tofersen o un placebo durante 24 semanas (alrededor de 6 meses). El tratamiento se administró mediante inyección en la columna vertebral cada 2 semanas durante las tres primeras dosis y cada cuatro semanas durante las siguientes cinco dosis.
Un total de 95 participantes que completaron la parte controlada con placebo eligieron inscribirse en la extensión abierta del ensayo, donde todos recibieron tofersen durante 4 años.
El objetivo principal del ensayo de fase 3 era determinar si tofersen podía retardar el deterioro funcional, medido con la Escala de calificación funcional ALS revisada (ALSFRS-R), en los 60 pacientes de progreso rápido después de 28 semanas.
Aunque las pérdidas de ALSFRS-R disminuyeron un poco menos en el grupo de tofersen que entre los que recibieron un placebo (una media de 6,98 frente a 8,14 puntos), la diferencia no fue estadísticamente significativa. Otras medidas secundarias de la progresión de la enfermedad, como la función pulmonar, la fuerza muscular y el tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente, tampoco fueron diferentes entre los dos grupos.
¿Cuáles fueron los determinantes significativos del ensayo de fase 3 VALOR?
Sin embargo, el tratamiento redujo la cantidad de proteína SOD1 en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal en un 29% en los pacientes de progresión rápida, en comparación con un aumento del 16% en el grupo de placebo. Los niveles sanguíneos de NfL también disminuyeron en un 60% en estos pacientes tratados con tofersen, pero aumentaron en un 20% en los que recibieron placebo.
“La reducción del neurofilamento, un marcador de lesión (de la fibra nerviosa) y neurodegeneración, junto con los datos clínicos, destaca el potencial del tofersen”, dice el investigador Cudkowicz.
En enero de 2022 (momento de corte de datos), 67 pacientes todavía recibían tofersen en la extensión de etiqueta abierta. De ellos, 49 habían sido asignados al medicamento en el ensayo VALOR original, el grupo de inicio temprano, mientras que los 18 restantes primero habían recibido el placebo y cambiaron a tofersen al ingresar al estudio de extensión, denominado grupo de inicio tardío.
Después de un año, los pacientes que comenzaron el tratamiento antes experimentaron una disminución promedio de seis puntos en sus puntajes ALSFRS-R, en comparación con los 9,5 puntos de los que comenzaron a tomar tofersen seis meses después, una diferencia significativa.
La disminución de la función pulmonar también fue significativamente menor en el grupo de inicio temprano en comparación con el grupo de inicio tardío (9,4% frente a 18,6%).
«Veo tres puntos clave en estos datos», dice Timothy Miller, investigador principal de VALOR de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. “Primero, tofersen conduce claramente a la reducción de la proteína SOD1, como era de esperar. En segundo lugar, hay una reducción sustancial de los niveles de neurofilamentos, lo que interpreta como una posible desaceleración del proceso de la enfermedad subyacente. Y tercero, hay un beneficio clínico significativo cuando se observan los puntos de tiempo posteriores en la extensión de etiqueta abierta”.
El hecho de que se observaran efectos significativos en los datos del estudio de extensión después de un año, pero no en el análisis primario a las 28 semanas, «sugiere que se puede requerir una duración de prueba de más de 28 semanas para determinar el efecto de tofersen en los pacientes». comentan los investigadores.
Efectos secundarios
Entre los pacientes tratados con tofersen, el 7% experimentó efectos secundarios neurológicos graves, como mielitis (inflamación de la médula espinal). Los efectos secundarios más comunes relacionados con el tratamiento incluyen dolor de cabeza, dolor de procedimiento y dolor en las extremidades y la espalda.
Fuente de la información: Als News Today
