Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC), en Estados Unidos, anuncian la primera descripción, basada en la evidencia, de los cúmulos de proteínas neuronales que se consideran influyentes en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
El estudio, publicado este lunes 28 de diciembre en la edición digital de ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’, también proporciona la primera evidencia definitiva de que estos cúmulos de proteínas son, en efecto, tóxicos para el tipo de neuronas que mueren en los pacientes con ELA. Esta investigación podría ser un paso crucial hacia el desarrollo de medicamentos para detener la creación de esos cúmulos y frenar la progresión de la enfermedad.
El autor principal del estudio, Nikolay Dokholyan, profesor de Bioquímica y Biofísica en la UNC, reconoce que este estudio es un gran avance, ya que arroja luz sobre el origen de la muerte de las neuronas motoras y podría ser muy importante para el descubrimiento de fármacos.
El estudio se centró en un subconjunto de casos de ELA asociados con las variaciones en una proteína conocida como SOD1, pero incluso en pacientes sin mutaciones en su gen SOD1, esta proteína ha demostrado que forma grupos potencialmente tóxicos.
Los investigadores descubrieron que la proteína forma grumos temporales de tres, conocidos como «trimer», y que estos cúmulos son capaces de matar células similares a neuronas motoras cultivadas en el laboratorio. «Éste es un gran paso porque nadie ha sabido exactamente qué interacciones tóxicas están detrás de la muerte de las neuronas motoras en pacientes con ELA», afirma Elizabeth Proctor, del laboratorio de Dokholyan.
«Al saber a qué se parecen estos trímeros, podemos tratar de diseñar fármacos para que dejen de formarse o confiscarlos antes de que puedan hacer daño. El equipo de investigación se centró en SOD1 porque las mutaciones genéticas que afectan a la proteína se vincularon con ELA a principios de 1990, pero la forma exacta de la proteína agregada que es responsable de matar las neuronas ha sido difícil de identificar y muchos de los grupos que se cree que son tóxicos se desintegran casi tan pronto como se forman, haciéndolos extremadamente difíciles de estudiar. Por lo que se piensa que parte de lo que los hace tan tóxicos es su inestabilidad.
Para descifrar el misterio, los neurocientíficos utilizaron una combinación de modelos computacionales y experimentos en células vivas. Elizabeth pasó dos años desarrollando un algoritmo personalizado para determinar la estructura de los trímeros, un aspecto del estudio que Dokholyan describió como «una hazaña increíble» similar a la cartografía de la estructura de una bola de hilo después de tomar fragmentos sólo de su capa más externa y después averiguar cómo encajan entre sí.
Una vez que se estableció la estructura de los trímeros, el equipo pasó varios años más desarrollando métodos para probar los efectos de los trímeros en células similares a neuronas motoras cultivadas en el laboratorio. Los resultados fueron claros: las proteínas SOD1 fueron fuertemente agrupadas en trímeros que fueron letales para las células similares a las neuronas motoras, mientras que las proteínas SOD1 no aglutinadas no lo eran.
El equipo planea investigar más a fondo el «pegamento» que mantiene los trímeros juntos con el fin de encontrar medicamentos que podrían separarlos o impedir su formación. Además, estos hallazgos podrían ayudar a arrojar luz sobre otras enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson.
