La razón por la que algunos pacientes con ELA se deterioran más rápido o sobreviven mucho más tiempo que otros se desconoce. Un reto importante para la investigación ELA es determinar cómo los factores endógenos (del interior de las células) pueden modificar la enfermedad para dar cuenta de estos diferentes cursos de la enfermedad. Esta ha sido la tarea de una investigación española.
Antecedentes
El descubrimiento de nuevos biomarcadores asociados a diferentes tasas de progresión y la supervivencia podría proporcionar nuevos conocimientos sobre los determinantes fisiopatológicos de la progresión de la Esclerosis Lateral Amiotrófica. La activación de la microglia y la diafonía entre las células inmunes parecen jugar un papel significativo en la muerte neuronal. La activación microglial puede modificar la progresión de la enfermedad y los síntomas, y por lo tanto resultado de la enfermedad.
Objetivo
Investigar la asociación de variantes funcionales del gen CX3CR1 humana (receptor Fractalquina) con el riesgo de ELA, la supervivencia y la tasa de progresión de los síntomas de la enfermedad en una cohorte ELA español.
Métodos
187 pacientes con ELA (142 pacientes con ELA esporádica y 45 con ELA familiar) y 378 controles fueron reclutados. Investigamos CX3CR1 V249I (rs3732379) y T280M (rs3732378) genotipos y sus haplotipos como predictores de la supervivencia, la tasa de progresión de los síntomas (se mide por la FVC –Capacidad Vital Forzada que es el máximo volumen de aire espirado, con el mayor esfuerzo posible, partiendo de una inspiración máxima- y el declive ALSFRS-R que es un instrumento para medir la progresión de la enfermedad en pacientes con ELA) y el riesgo de padecer la enfermedad ELA.
Resultados
Los pacientes con ELA esporádica CX3CR1 249I / I o 249V / genotipos I presentan una supervivencia más corta (42.2764.90) que los pacientes con 249V / V genotipo (67.6567.42; diff 225,49 meses IC del 95% (242,79, 28,18); p = 0,004; p = adj-0.018). El tiempo de supervivencia fue menor en los pacientes con ELA esporádica topografía espinal y alelos CX3CR1 249I (diff = 229,78 meses; IC del 95% (249.42, 210.14); p = 0,003). Los mismos efectos se observaron también en las ELA esporádicas espinales pacientes con 249I-280M haplotipo (diff = 227,02 meses; IC del 95% (249,57, 24,48); p = 0,019). En el grupo de ELA esporádica, la variante CX3CR1 249I se asoció con una progresión más rápida de los síntomas de la enfermedad (OR = 2,58; IC del 95% (1,32, 5,07); p = 0,006; adj-p = 0,027).
Discusión y conclusión
La tasa de progresión de los síntomas de la enfermedad y el tiempo de supervivencia se ve afectada en pacientes con ELA con una o dos copias del alelo CX3CR1 249I. La asociación demuestra que es clínicamente relevante e indica que CX3CR1 podría ser un gen modificador de la enfermedad en la ELA esporádica.
Conclusión
El CX3CR1 es el factor genético supervivencia ELA más potente descrito hasta la fecha. Estos resultados refuerzan el papel del sistema inmune en la patogénesis del ELA.
Investigación española apoyada por:
Este trabajo fue apoyado por una beca Fundació La Marató de TV3. JG fue apoyado por becas Español Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI10-01070-FEDER y el FIS PI13-01272). JVT, NM y MJR fueron apoyados por subvenciones SAF2008-01902 y IPT-010000-2010-35 del correo español Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN), y por 2009SGR1380 subvención de la Generalitat de Catalunya. MM y ES fueron apoyadas por la subvención BFU2010-17537 de Micinn.
Salvado M 1 , López-López A 2 , Syriani E 1 , Morales M 1 , Rodríguez MJ 2 , Cazorla S 1 , Mahy N 2 , Vidal-Taboada JM 2 , J Gamez 1
1 Unidad de ELA, Neuromusculares Trastornos Clínica, VHIR. UAB, Barcelona, España
2 Unidad de Biología Molecular Bioquímica y del Departamento de Ciencias Fisiológicas I de la Facultad de Medicina – IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
