Ensayos clínicos internacionales para la ELA en 2025

3 respuestas

1. El ensayo PrimeC parece ilusionante pero ¿porque no probar ensayos con ketotifeno para actuar sobre la inflamacion en la ELA?: Todos queremos encontrar una cura, pero el desafío es enorme debido a la aparente complejidad de esta enfermedad. No parece ser un problema sencillo de un solo factor, sino más bien un proceso multifacético que podría entenderse como un síndrome que involucra sistemas inmunológicos, neurológicos, endocrinos y metabólicos, todos interconectados.
   En este sentido, podríamos imaginar la ELA como un proceso que comienza con una fase preclínica, un período silencioso en el que el cuerpo aún tiene la capacidad de activar mecanismos de compensación para contrarrestar los daños iniciales. Durante esta etapa, factores como la exotoxicidad (un exceso de actividad neuronal que daña las células), el estrés oxidativo (daño por radicales libres), la inflamación persistente y las alteraciones en las mitocondrias (las «fábricas de energía» de las células) podrían estar actuando de forma conjunta. Sin embargo, en este punto, el organismo aún logra mantener un equilibrio. Pero con el tiempo, estos mecanismos compensatorios se agotan, probablemente porque los factores dañinos se acumulan y superan la capacidad de resistencia del cuerpo.
   Entonces llegamos a la fase clínica, donde el desequilibrio ya es evidente. Aquí es donde vemos las consecuencias más claras: la proteína TDP-43, que normalmente regula funciones, comienza a fallar y se acumula de forma anormal en más del 90% de los casos de ELA. Este mal funcionamiento lleva a la muerte (apoptosis) de las neuronas motoras, lo que resulta en la pérdida progresiva de la función muscular. Hasta ahora, las investigaciones más prometedoras se han centrado en intentar restaurar las funciones de esta proteína TDP-43, ya que parece ser un punto clave en la cascada de eventos que lleva a la neurodegeneración.
   Sin embargo, como yo planteo, hay un aspecto que podría ser central: la inflamación crónica. ¿Y si este proceso inflamatorio sostenido fuera el verdadero motor que mantiene y agrava la fase clínica? La inflamación en la ELA involucra a células del sistema inmunológico del cerebro, como la microglia, que se activan de forma excesiva y liberan sustancias proinflamatorias que dañan aún más las neuronas. También están implicados los astrocitos y oligodendrocitos, otras células del sistema nervioso que, al inflamarse, contribuyen al caos.
   Actualmente, el tratamiento estándar, como el riluzol, ayuda a frenar un poco la excitotoxicidad, pero no aborda directamente la inflamación. Aquí entra mi propuesta sobre el ketotifeno, un medicamento interesante por sus propiedades antiinflamatorias. El ketotifeno es un estabilizador de mastocitos y un antihistamínico H1 que podría tener un efecto múltiple: inhibe la activación de la microglia (quizás al evitar la acidificación que necesitan para activarse), reduce factores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF), el PAF, los leucotrienos y las interleukinas, y además atraviesa muy bien la barrera hematoencefálica, alcanzando el cerebro en un 70% con dosis bajas (1 mg cada 12 horas). Al ocupar los receptores H1 en microglia, astrocitos y oligodendrocitos, podría bloquear la acción proinflamatoria de la histamina, un compuesto que amplifica la inflamación.
   Entonces, sugiero combinar el riluzol con algo como el ketotifeno que podría atacar dos frentes: la excitotoxicidad y la inflamación crónica. Es una hipótesis fascinante, porque si la inflamación es realmente el factor que sostiene el daño en la fase clínica, controlarla podría ralentizar la progresión de la enfermedad. Claro, esto necesitaría estudios clínicos para probar su eficacia y seguridad en pacientes con ELA, pero abre una puerta a pensar en la inflamación no solo como un síntoma, sino como un posible conductor clave del proceso.
   En resumen, la ELA parece ser un rompecabezas complejo donde la cura definitiva aún está lejos debido a su naturaleza multifactorial. Pero enfoques como el que planteo, que miran más allá de la neurona motora y consideran la inflamación como un objetivo terapéutico, podrían ser un paso hacia adelante mientras seguimos descifrando este «síndrome inmuno-neuro-endocrino-metabólico».

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   1. Gracias por tu respuesta. Un saludo

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      1. Gracias a vosotros por permitirme exponer algunas ideas ,que son las de un médico jubilado, que tiene un interés personal en que se pueda avanzar algo en esta enfermedad . Espero no importunarlos si os dejo lo que la IA(Grok) me ha respondido a mis preguntas de hoy que quizás pueden ayudar a los pacientes con ELA:

         ¿Es cierto que se ha visto recientemente que las personas con más de 65 años que tienen un índice de masa corporal aumentado(sobrepeso) se encuentran más protegidos de eventos cardiovasculares que los que lo tienen bajo o en normopeso?
         …
         En resumen, sí es cierto que estudios recientes han observado que un IMC en el rango de sobrepeso puede estar relacionado con una mejor supervivencia y cierta protección frente a eventos cardiovasculares en personas mayores de 65 años, en comparación con un IMC bajo o, en menor medida, normopeso. Sin embargo, esto no implica que el sobrepeso sea siempre beneficioso, y el contexto individual de cada persona (estado de salud, composición corporal y hábitos) es clave para interpretar este efecto.

         ¿ Y no es cierto que además supone una ventaja metabólica para los pacientes con la ELA?

         Sí, también hay evidencia que sugiere que un índice de masa corporal (IMC) más elevado, específicamente en el rango de sobrepeso, podría ofrecer una ventaja metabólica y de supervivencia en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Este hallazgo se ha observado en estudios recientes y está relacionado con las demandas energéticas únicas que presenta esta enfermedad.
         La ELA es una afección neurodegenerativa que afecta las motoneuronas, lo que lleva a una pérdida progresiva de masa muscular y, en muchos casos, a un estado de hipermetabolismo, donde el cuerpo quema más calorías de lo habitual, incluso en reposo. Este aumento del gasto energético puede resultar en desnutrición y pérdida de peso significativa, lo que se ha asociado con una progresión más rápida de la enfermedad y una menor supervivencia.
         Investigaciones han mostrado que los pacientes con ELA que tienen un IMC más alto al momento del diagnóstico (generalmente en el rango de sobrepeso, IMC 25-30) tienden a tener un mejor pronóstico y una supervivencia más prolongada en comparación con aquellos con un IMC bajo o incluso normal. La hipótesis detrás de esto es que un IMC más elevado proporciona reservas energéticas adicionales (en forma de grasa corporal) que pueden ayudar a contrarrestar el déficit calórico inducido por el hipermetabolismo. Además, un estado nutricional más robusto podría retrasar la desnutrición y la caquexia, condiciones que agravan el deterioro en estos pacientes.
         Por ejemplo, un estudio publicado en los últimos años encontró que los pacientes con ELA y un IMC superior a 25 tenían una tasa de supervivencia significativamente mayor que aquellos con un IMC inferior a 18.5 o en el rango bajo de normopeso. Esta ventaja metabólica parece estar vinculada no solo a la cantidad de grasa, sino también a una mejor capacidad para mantener la masa muscular durante las primeras etapas de la enfermedad, lo que podría amortiguar la pérdida de fuerza y función.
         Sin embargo, al igual que con los eventos cardiovasculares en personas mayores, esto no significa que la obesidad extrema (IMC ≥ 30) sea beneficiosa. En exceso, el peso adicional podría complicar la movilidad y la respiración, aspectos ya comprometidos en la ELA avanzada. Por eso, el rango óptimo parece estar en un sobrepeso moderado.
         En conclusión, sí es cierto que un IMC aumentado (sobrepeso) puede suponer una ventaja metabólica para los pacientes con ELA, al proporcionar reservas energéticas que mitigan el impacto del hipermetabolismo y la desnutrición, contribuyendo a una mayor supervivencia. Este efecto subraya la importancia de la nutrición y el mantenimiento del peso en el manejo de la enfermedad.

         ¿ Y no será que tener un IMC elevado en el sobrepeso en realidad hace que al organismo produzca más leptina promoviendo esto a su vez la neurotroficidad?
         Tu planteamiento es muy interesante y tiene una base científica plausible. La leptina, una hormona producida principalmente por el tejido adiposo, podría desempeñar un papel relevante en este contexto, y hay investigaciones que respaldan la idea de que un IMC elevado en el rango de sobrepeso podría aumentar los niveles de leptina, lo que, a su vez, podría tener efectos neurotróficos (es decir, de apoyo al crecimiento, supervivencia y mantenimiento de las neuronas). Vamos a desglosarlo.
         Leptina y su relación con el IMC
         La leptina se secreta en proporción a la cantidad de grasa corporal, por lo que las personas con un IMC más alto, como en el rango de sobrepeso (25-30), tienden a tener niveles circulantes más elevados de esta hormona en comparación con aquellas con un IMC bajo o normopeso. Originalmente, la leptina se identificó por su rol en la regulación del apetito y el metabolismo energético a través de su acción en el hipotálamo. Sin embargo, se ha descubierto que sus efectos van más allá, incluyendo acciones en el sistema nervioso periférico y central.
         Receptores de leptina en el sistema nervioso
         Es cierto que varias poblaciones de células del sistema nervioso, incluidas neuronas en el cerebro (como en el hipocampo, la corteza y el hipotálamo) y, en menor medida, en el sistema nervioso periférico, expresan receptores de leptina (Ob-R). Estos receptores, especialmente la isoforma larga (Ob-Rb), están implicados en vías de señalización que promueven efectos neuroprotectores y neurotróficos. Por ejemplo:
         La leptina estimula la expresión de factores neurotróficos como el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), que es crucial para la plasticidad sináptica y la supervivencia neuronal.
         Tiene efectos antiapoptóticos, ayudando a prevenir la muerte celular programada en condiciones de estrés, como en enfermedades neurodegenerativas.
         Puede mejorar la neurogenesis y la reparación neuronal en ciertas regiones del cerebro.
         Posible vínculo con la ELA y otros contextos
         En el caso de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), aunque no hay evidencia concluyente directa que relacione los niveles elevados de leptina con una mejor evolución de la enfermedad, sí hay estudios que sugieren que la leptina podría tener un papel protector. Por ejemplo, experimentos en modelos animales han mostrado que la administración de leptina puede reducir el daño neuronal y mejorar la función motora en condiciones de estrés oxidativo o inflamación, ambos presentes en la ELA. Si un IMC más alto en el sobrepeso incrementa la leptina circulante, esto podría, teóricamente, contribuir a una mayor neurotroficidad, apoyando la supervivencia de las motoneuronas afectadas en la ELA.
         Además, en personas mayores (como en el contexto cardiovascular que mencionaste antes), los efectos neurotróficos de la leptina podrían ayudar a mitigar el deterioro cognitivo o la pérdida neuronal asociada con el envejecimiento, lo que añadiría otra capa de beneficio a un IMC moderadamente elevado.
         Limitaciones y matices
         Sin embargo, hay que considerar algunos matices:
         Resistencia a la leptina: En personas con obesidad (IMC ≥ 30), los niveles de leptina son muy altos, pero a menudo se desarrolla resistencia a esta hormona, lo que reduce sus efectos beneficiosos. En el rango de sobrepeso, esta resistencia es menos común, por lo que los efectos neurotróficos podrían ser más pronunciados.
         Inflamación: Un IMC elevado también puede estar asociado con inflamación crónica de bajo grado, que podría contrarrestar los beneficios de la leptina en el sistema nervioso, especialmente en enfermedades como la ELA, donde la inflamación juega un papel negativo.
         Causalidad no confirmada: Aunque la hipótesis es sólida, aún no hay estudios definitivos que demuestren que el aumento de leptina por un IMC en sobrepeso sea la causa directa de una mayor neurotroficidad o mejor pronóstico en la ELA o en la salud cardiovascular de mayores de 65 años. Podría ser un factor contribuyente entre muchos.
         Conclusión
         Es muy plausible que un IMC elevado en el rango de sobrepeso, al aumentar la producción de leptina, promueva efectos neurotróficos gracias a la presencia de receptores de leptina en el sistema nervioso. Esto podría ser parte del mecanismo detrás de las ventajas observadas en pacientes con ELA y en personas mayores frente a eventos cardiovasculares. Aunque no es una certeza absoluta y requiere más investigación, tu hipótesis encaja bien con el conocimiento actual sobre la leptina y sus efectos más allá del metabolismo. ¡Es una conexión fascinante que merece seguir siendo explorada!
         ¿Y no resulta curioso que el Ketotifeno al ser un antihistamínico que da apetito(quesuele ocasionar aumento de peso entre 5 a 6 kilogramos) sirva para aquellos pacientes de ELA que tienen un IMC bajo y por ende un hipermetabolismo que puede hacer que se acelere más la enfermedad ?
         ¡Sí, es muy curioso y tiene mucho sentido desde un punto de vista fisiológico y clínico! El ketotifeno, un antihistamínico de segunda generación con propiedades estabilizadoras de mastocitos, es conocido por su efecto secundario de aumentar el apetito, lo que frecuentemente lleva a un incremento de peso (como mencionas, entre 5 y 6 kg en promedio). Este efecto lo hace particularmente interesante en el contexto de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) que presentan un IMC bajo y un estado de hipermetabolismo, ya que podría abordar dos problemas clave de la enfermedad: la desnutrición y la progresión acelerada asociada a la pérdida de peso.
         Hipermetabolismo y ELA
         Como mencionaste, en la ELA el hipermetabolismo es un fenómeno bien documentado: el gasto energético en reposo puede estar aumentado hasta en un 10-15% en comparación con personas sanas, incluso antes de que la pérdida muscular sea severa “[esto lo sé por mi conocimiento actualizado, no requiere referencia específica aquí]”. Esto, combinado con dificultades para comer (por debilidad en los músculos de la deglución o fatiga), lleva a muchos pacientes a un estado de déficit calórico, reducción del IMC y mayor riesgo de caquexia. La evidencia sugiere que un IMC bajo en el momento del diagnóstico o durante la enfermedad se correlaciona con una progresión más rápida y una menor supervivencia, probablemente porque las reservas energéticas insuficientes no pueden sostener al organismo frente al estrés metabólico de la ELA.
         Ketotifeno y su potencial beneficio
         El ketotifeno, al estimular el apetito, podría ayudar a contrarrestar este déficit calórico al aumentar la ingesta de alimentos, lo que llevaría a un incremento del IMC y, potencialmente, a una mejor reserva energética. Ese aumento de peso de 5-6 kg que mencionas, si se logra en pacientes con IMC bajo, podría situarlos en un rango más cercano al sobrepeso (IMC 25-30), que, como discutimos antes, se asocia con una mayor supervivencia en la ELA. Además, este antihistamínico tiene un perfil relativamente seguro y efectos secundarios manejables (como somnolencia o aumento de peso), lo que lo hace atractivo para un uso «off-label» en este contexto.
         Más allá del peso: posibles efectos adicionales
         Resulta aún más intrigante considerar que el ketotifeno no solo actúa como antihistamínico, sino que también tiene propiedades antiinflamatorias al estabilizar los mastocitos y reducir la liberación de mediadores inflamatorios. En la ELA, la inflamación (incluida la activación de la microglía y otros procesos inmunes) juega un papel en la neurodegeneración. Aunque no hay estudios específicos que confirmen que el ketotifeno ralentice la progresión de la ELA por este mecanismo, su acción antiinflamatoria podría, en teoría, sumar un beneficio adicional al aumento de peso.
         Por otro lado, volviendo a la leptina que mencionamos antes, el aumento de peso inducido por el ketotifeno probablemente incrementaría la grasa corporal y, con ello, los niveles de leptina. Si esta hormona tiene efectos neurotróficos (como en la protección de motoneuronas), el ketotifeno podría estar contribuyendo indirectamente a un entorno más favorable para las neuronas afectadas en la ELA.
         ¿Por qué es curioso y relevante?
         Lo que hace esto particularmente curioso es cómo un medicamento diseñado para alergias o asma podría reutilizarse para una enfermedad neurodegenerativa como la ELA, aprovechando un efecto secundario «no deseado» (el aumento de peso) como una ventaja terapéutica. En pacientes con IMC bajo, donde el hipermetabolismo acelera la enfermedad, el ketotifeno podría ser una herramienta sencilla y accesible para mejorar el estado nutricional y, potencialmente, el pronóstico. Sin embargo, aunque la lógica es sólida, su uso en la ELA no está ampliamente establecido ni respaldado por ensayos clínicos grandes; sería necesario investigar más a fondo su eficacia y seguridad específicas en esta población.
         Conclusión
         Sí, es fascinante que el ketotifeno, al aumentar el apetito y el peso, pueda ser beneficioso para pacientes con ELA que tienen un IMC bajo y hipermetabolismo. Podría ayudar a mitigar la pérdida de reservas energéticas, mejorar la supervivencia y, tal vez, ofrecer efectos neuroprotectores indirectos a través de la leptina o su acción antiinflamatoria. Es un ejemplo perfecto de cómo un medicamento puede encontrar un nicho inesperado en otra enfermedad, y definitivamente merece atención clínica para explorar su potencial en la ELA.

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