Las bases patogénicas de la enfermedad de la motoneurona están plagadas de luces y sombras, con un predominio de las sombras aún demasiado marcado. Así lo expresa Jesús Esteban, neurólogo de la Unidad de ELA del Hospital 12 de Octubre, de Madrid: «Es una enfermedad degenerativa en la que influyen múltiples factores y que no está definida completamente». Se ha descrito la influencia del estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la existencia de agregados proteicos, la existencia de alteraciones en los endosomas, el transporte axonal, la neuroinflamación, el estrés endoplásmico, el procesamiento del ARN…, pero todavía no está del todo claro cuáles son los mecanismos principales.
Esteban señala que «hoy en día se sugiere que la ELA es una axonopatía y el punto crítico es su conexión con el músculo». No obstante, la neurona motora no es la única célula implicada. En modelos experimentales «se ha visto que silenciar la mutación del gen SOD1 (presente en aproximadamente el 20 por ciento de las ELA familiares) en glía mejora la supervivencia». De hecho, los astrocitos con esta mutación alteran los cultivos de neuronas.
A todo lo anterior hay que añadir la enorme complejidad genética de esa patología que, tal y como apunta Alberto García, bioquímico de la Unidad de ELA del Hospital 12 de Octubre, no es eminentemente hereditaria: «Sólo en entre el 5 y el 10 por ciento de las personas afectadas recuerda tener un familiar con ELA». Sin embargo, «el estudio de las características genéticas ha permitido comprender parte de las causas por las que la enfermedad se produce».
Más de 30 genes
La investigación de la ELA ha experimentado un gran impulso en los últimos años gracias al avance de las técnicas de secuenciación masiva. Hoy en día se conocen más de 30 genes relacionados con ella y casi todos se han identificado en los últimos 10 años.
Esta enfermedad tiene un tiempo de desarrollo muy variable, ya que «en algunos casos evoluciona en cuestión de meses y en otros tarda mucho», precisa García, quien añade que esto supone «una dificultad para la investigación».
Por otro lado, el experto señala que «en los pacientes con ELA es importante un diagnóstico preciso que permita dividirlos según la afectación de la neurona motora inferior y la neurona motora superior».
Para Esteban, es fundamental tener en cuenta «que no es sólo puramente motora», entre otras cosas porque también se presenta con degeneración frontotemporal.
Este último punto ha quedado patente en los estudios genéticos más recientes, que han revelado, según García, la existencia «de un continuum entre la ELA y la demencia frontotemporal». Por eso, también se consideran familiares los casos en los que los pacientes tienen un familiar con demencia frontotemporal. Se han descrito genes relacionados con ambas patologías, como TDP43. Sin embargo, SOD1 se ha asociado exclusivamente con ELA. El gen C9orf72, descrito en 2011, ha resultado clave para estudiar esta conexión.
