Un equipo de neurocientíficos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Cambridge, Estados Unidos, ha encontrado nuevos indicios de que un fallo al reparar ADN dañado subyace en el origen de la ELA, y quizá también en el de otras dolencias neurodegenerativas como el Alzheimer.
Lo descubierto en el nuevo estudio implica que los fármacos que refuerzan la capacidad de reparar ADN en las neuronas podrían ayudar a los pacientes de ELA, tal como argumenta Li-Huei Tsai, coautora del estudio en el que se ha hecho este prometedor hallazgo.
Las neuronas figuran entre las células del cuerpo humano que más tiempo viven. Mientras que otras células son reemplazadas a menudo, por regla general muchas de nuestras neuronas se conservan a lo largo de toda nuestra vida. En consecuencia, las neuronas pueden acumular muchos daños en el ADN y debido a ello son especialmente vulnerables a los problemas derivados de tales daños, sobre todo si las reparaciones del ADN no se efectúan correctamente por algún motivo.
Nuestro genoma está sufriendo daños de manera constante, y las rupturas en las hebras del ADN son cotidianas. Afortunadamente, esto no es un problema serio porque tenemos en nuestro interior la maquinaria necesaria para repararlas. Pero si esta maquinaria de reparación no funciona del todo bien, las neuronas acaban siendo las células más perjudicadas.
La HDAC1 es una enzima que regula los genes al modificar la cromatina, la cual consiste en ADN enrollado alrededor de un núcleo central de proteínas llamadas histonas. La actividad normal de la HDAC1 hace que el ADN se enrolle más prietamente alrededor de las histonas, impidiendo la expresión génica. Sin embargo, las células, incluyendo a las neuronas, también explotan la capacidad de la HDAC1 para tensar la cromatina a fin de estabilizar las puntas de cadenas de ADN roto y promover su reparación.
La HDAC1 trabaja cooperativamente con una enzima llamada sirtuína 1 (SIRT1) para reparar el ADN e impedir la acumulación de daños que podría ser un detonante de la neurodegeneración.
Cuando una neurona sufre rupturas de doble hebra, la SIRT1 migra en pocos segundos a los sitios dañados, donde recluta con suma rapidez a la HDAC1 y a otros factores de reparación. La SIRT1 también estimula la actividad enzimática de la HDAC1, ayudando a que las puntas rotas del ADN vuelvan a sellarse.
En un intento para identificar más sustancias que trabajan junto a la HDAC1 en la reparación del ADN, Tsai y sus colegas centraron su atención en una proteína llamada FUS (por las siglas del inglés Fused In Sarcoma). El gen FUS correspondiente está en una de las posiciones más comunes para mutaciones que causan las formas hereditarias de la ELA.
El equipo de Tsai, Wen-Yuan Wang y Ling Pan encontró que la FUS aparece rápidamente en escena cuando se daña el ADN, lo que sugiere que la FUS es quien orquesta la respuesta reparadora. Una de sus funciones es reclutar a la HDAC1 para que actúe en el sitio donde el ADN ha sido dañado. Sin ella, la HDAC1 no aparece y la reparación necesaria no se lleva a término. Tsai cree que la FUS también podría estar involucrada en la detección rápida de daños en el ADN.
Los hallazgos hechos en esta investigación sugieren que los fármacos que promueven la reparación del ADN, incluyendo activadores de HDAC1 y SIRT1, podrían ayudar a combatir los efectos de la ELA. Un prometedor grupo de activadores de SIRT1 está ya en una fase muy avanzada de diseño, y se ha comenzado a ponerlos a prueba en ensayos clínicos con miras a su posible uso futuro en el tratamiento de la diabetes.
