La identificación de más genes, el desarrollo de biomarcadores, la información de la epigenética y el uso de la tecnología ARN abren nuevos retos y esperanzas para la ELA
Compartimos una interesante entrevista que ha realizado Diario Médico al investigador de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), Alberto García Redondo. Habla de investigación y de avances.
Alberto García Redondo, director del Laboratorio de Investigación de ELA en la Unidad ELA del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, explica qué pasos se están dando, «algunos de gigante», en la ELA tanto familiar como esporádica y los desafíos que se plantean a partir de la información que se desprende de los más recientes hallazgos relacionados con la identificación de más genes, del uso de biomarcadores y del incipiente apoyo de la epigenética.
Hace unos años, la asociación ELA Andalucía preguntó a uno de sus colaboradores en el laboratorio ¿Cómo es Alberto?, y la respuesta “Se pasa todo el día en el laboratorio, lo único que le falta es llevarse la cama allí”.
Se cumplen 30 años del descubrimiento del primer gen relacionado con el origen de la ELA. ¿Qué se ha aprendido y avanzado en estas tres décadas?
El descubrimiento del gen SOD1 en este caso, es muy importante para la ELA porque, por primera vez, se conocía una causa de la enfermedad para un 10% de afectados en todo el mundo que tienen formas patológicas familiares. A partir de entonces se han descubierto otros genes; al principio muy despacio, pero a partir de los años 2005-2010 se empezaron a conocer más. De hecho, hasta la fecha, suponen más de 30 genes en ELA hereditaria.
En cuanto al tratamiento, en estos momentos, existe una posibilidad terapéutica (aprobada en Estados Unidos y a punto de serlo en Europa) para pacientes con mutaciones en el gen SOD1 basada en pequeños fragmentos de ARN modificado, denominados oligonucleótidos antisentido. Estos se unen a la expresión de este gen evitando que se produzca la proteína. Se supone que este tipo de terapia génica evita el daño en las neuronas.
En este sentido, el ensayo clínico fase 3 con Tofersen, un oligonucleótido antisentido, ha resultado esperanzador porque los pacientes a los que se administra esta molécula, que simula una terapia génica, parecen remitir la sintomatología alargando el periodo. En países como España se puede acceder a este fármaco por vía compasiva en uso hospitalario.
¿Qué otros genes implicados en ELA serían potencialmente subsidiarios de abordaje?
En estos momentos se están ensayando otras terapias para la forma de ELA familiar hereditaria frente a genes como el C9orf72. Este gen es el más prevalente en ELA, pero también en demencia fronto-temporal, según se descubrió en 2010. Este hallazgo es muy importante porque, a partir de esta fecha, se asume que la ELA y la demencia fronto-temporal están íntimamente relacionadas desde el punto de vista molecular, aunque después la sintomatología de ambas enfermedades sea muy distinta.
De la misma forma, en otro ensayo clínico internacional se están empezando a utilizar oligonucleótidos frente a las alteraciones genéticas del gen C9-orf72. Sin embargo, no parece estar consiguiendo tan buenos resultados como los obtenidos en los ensayos del gen SOD1.
El 90% de los casos de ELA no tienen antecedentes familiares; son esporádicos. ¿Qué se está consiguiendo en este ámbito?
Suponemos que ese porcentaje carece de una causa genética hereditaria. Posiblemente, existan otras causas. Pero, en la forma esporádica, las alteraciones genéticas son múltiples, según las últimas investigaciones, como el denominado Project Mine, del equipo de Jan Veldink, de la Universidad de Utrecht, en Países Bajos, uno de los estudios de genética más sólidos del mundo, que ha dado a conocer algunos de sus datos en este encuentro.
El Proyecto Mine pretende secuenciar el genoma completo de 15.000 pacientes con ELA esporádica y de 7.500 controles. Ya se han alcanzado 10.000 afectados y sus datos son muy interesantes porque empiezan a encontrar características genéticas muy casuales y muy poco distribuidas en la población general, pero que son propias de la ELA esporádica.
¿Además de las innovadoras aproximaciones génicas, qué otras estrategias se han ensayado?
En ELA se ha probado de todo: antiinflamatorios, factores tróficos, citotóxicos y multitud de fármacos de diferente tipo. Pero, ninguno ha resultado positivo en los ensayos, a excepción de Riluzole, el único que está aprobado. Riluzole es un factor antiglutamato que, en principio, evita la hiperexcitabilidad de las neuronas y que funciona relativamente: en los ensayos clínicos realizados se ha observado que aumenta la esperanza de vida entre tres meses y medio año.
¿Sería posible ofrecer diagnósticos y tratamientos personalizados a los enfermos de ELA?
Pensamos que la forma de desarrollar los ensayos clínicos tiene que mejorar. Cuando incluimos pacientes de ELA en un ensayo, es verdad que todos tienen la sintomatología de ELA, pero probablemente, las causas y el progreso de la enfermedad sean distintas en cada uno, un hecho actualmente difícil de valorar. Por todo ello, se necesitan biomarcadores que permitan entender, de forma más temprana y más adecuada, si se trata o no de una ELA.
Se trata de mejorar el diagnóstico, pero que también que puedan servir como marcadores pronóstico y de evolución de la enfermedad. Con ello, sería posible distribuir a los pacientes en aquellos que evolucionar rápido o lento, que van a tener una sintomatología de miembros superiores o inferiores o solamente bulbar (problemas de deglución, para hablar, entre otros). Si se consigue estratificar los grupos de pacientes, los ensayos clínicos mejorarán. En este sentido, el desarrollo de biomarcadores es fundamental.
¿Hay algún biomarcador en desarrollo?
En este momento, hay uno: los neurofilamentos. Forman parte del citoesqueleto de las neuronas en general, pero de las motoras en especial. Estas tienen muchos neurofilamentos y en su degeneración pasan al líquido cefalorraquídeo (LCR), pero incluso se ha visto que se pueden observar en sangre.
Se está desarrollando un ensayo clínico en pacientes presintomáticos: personas de una misma familia en las que se han encontrado mutaciones SDO1 y en las que se conoce, de forma anónima, qué miembros tienen la mutaciones y qué miembros no. A todos se les hace un seguimiento de por vida hasta que llegue un punto en el que desarrollen sintomatología. El Hospital La Fe de Valencia, participa en este ensayo.
En todos ellos, se estudian los neurofilamentos en LCR y en sangre para observar su evolución. Cuando empiezan a observarse niveles de neurofilamentos elevados, se supone que ya es una etapa presintomática de la enfermedad y que, en breve, los síntomas van a comenzar, lo que supone que en estos pacientes se podría iniciar un tratamiento.
Los neurofilamentos constituyen un biomarcador que se observa en LCR, pero también en sangre en el caso de la ELA
De hecho, el tratamiento con oligonucleótidos antisentido que acaba de ser aprobado en Estados Unidos se ha ensayado en un grupo familias con miembros presintomáticos en los que, además, se está probando este biomarcador de neurofilamentos. En el momento que aparecen niveles elevados de neurofilamentos, se comienza el tratamiento con el objetivo de probar si el biomarcador es realmente útil.
No obstante, este biomarcador, que empieza a ofrecer resultados útiles, presenta un problema: no es específico de ELA. Aparece en otros tipos de enfermedades con degeneración axonal en las que los neurofilamentos aparecen en LCR. Pero, la buena noticia es que parece ser que la ELA es una de las enfermedades en las que el biomarcador se detecta en sangre.
¿Este hecho sería determinante para establecer un diagnóstico diferencial?
Efectivamente porque, en esos momentos, para un neurólogo, la única forma de saber que existe la enfermedad o no, es que hayan aparecido síntomas. Con este biomarcador, el diagnóstico se podría adelantar en aquellos pacientes en los que, al aparecer, se supone están en una época presintomática y, por tanto, se puede iniciar un tratamiento, lo cual es un paso de gigante en el mundo de la ELA.
Administrar un tratamiento precoz qué supondría: ¿frenar, enlentecer la enfermedad?
Esto es lo que se pretende demostrar con el citado ensayo clínico centrado en estos biomarcadores. Se supone que el beneficio de aplicar una terapia precoz va a ser mayor antes de que se produzca una degeneración masiva, fase en la que ya se empieza a perder la movilidad de ciertos músculos. En este punto, la degeneración de motoras neuronas es mayor.
Se empieza a hablar de la epigenética de la ELA. ¿Qué pueden aportar los conocimientos en esta área?
La epigenética (estudio centrado en los cambios del ADN) en esta enfermedad es aún todo un supuesto, pero se avanza. Precisamente, Axel Smith, de la Universidad de Ulm, en Alemania, y punta de lanza en epigenética, ha señalado que una las hipótesis es que las alteraciones epigenéticas puedan estar relacionadas con que aparezcan unos síntomas u otros distintos, que haya variaciones epigenéticas en diferentes personas e incluso, dentro de diferentes órganos en la misma persona.
Un ejemplo: ¿por qué con las mismas alteraciones genéticas, sobre todo en los genes SDO1 o C9-orf72, unas personas desarrollan ELA y otras, sintomatología de demencia fronto-temporal? A día de hoy, lo desconocemos, pero las alteraciones epigenéticas podrían ser la razón: que desde el punto de vista epigenético haya un grupo de neuronas que se alteran de una forma y den lugar a una sintomatología y otro grupo de neuronas se alteren, por sus características epigenéticas, de otra manera y manifiesten otra sintomatología distinta.
Los tratamientos, por tanto, no podrían ser los mismos.
Según nos está demostrando el mundo del cáncer, las terapias son muy diferentes porque la epigenética se dirige a las dianas de alteración de la expresión de los genes a nivel del ADN. Se trata metilaciones en el ADN, alteraciones en las histonas y en otro tipo de genes o el ARN no codificante. A día de hoy, todos estos mecanismos están ofreciendo mucha información en diversas enfermedades. En la ELA, todas esas alteraciones epigenéticas ya se están estudiando.
Sobre los tratamientos, y teniendo en cuenta que en cáncer ya hay algún tipo de fármaco epigenético, pensamos que, por ejemplo, se podrían emplear inhibidores específicos de acetilasa centrados en las histonas para evitar que se produzca cualquier tipo de alteraciones epigenéticas.
¿Qué beneficios puede aportar la tecnología basada en ARN al abordaje de la ELA?
Sin lugar a dudas, podría ser otra forma de abordaje de la ELA. La pandemia de covid-19 nos ha enseñado a utilizar el ARN (o ácido ribonucleico, es un ácido nucleico similar en estructura al ADN, pero con algunas diferencias sutiles) específicamente contra genes concretos. Precisamente, la terapia de oligonucleótidos antisentido, aprobada para ELA con mutaciones en SOD1 y que se está ensayando en otros genes, está hiperrelacionada con el ámbito del ARN.
A partir de ahora, la farmacología va a experimentar un cambio absolutamente radical. Aunque la pandemia por covid-19 ha sido terrible, ha ofrecido una información maravillosa, de una calidad excepcional, y con mucha celeridad, porque se ha probado en toda la humanidad. En los próximos 2-3 años, la farmacología, que ya ha cambiado, va a variar de una forma radical gracias a la tecnología basada en ARN.
Fuente de la información: Diario Médico
